제약) 일반독성시험의 개요, 목적 및 종류 정리

 

일반독성시험의 개요

독성학이란?

생물체에 대한 화학물질들의 유해 작용을 연구하는 학문
 

독성학의 분야

- 기전적 독성학: 인체에 미치는 독성작용을 세포학적, 생화학적 및 분자학적 기전으로 연구
- 분석적 독성학: 안정성 평가와 규제 요건에 대한 정보 연구
- 규제적 독성학: 기술적 및 기전적 독성학자들에 의해 제공되는 자료를 기초로 하여 약물이나 화학물질의 위험성 여부 결정
- 법 독성학: 사람 및 동물에 대한 화학물질의 해로운 작용을 의료법률적 측면 연구
- 그 외: 임상 독성학, 환경 독성학, 발생/생식 독성학, 경제 독성학, 약물 독성학 등
 

출처:Gupta, Rachna, et al. "Importance of toxicity testing in drug discovery and research."  Pharmacokinetics and toxicokinetic considerations . Academic Press, 2022. 117-144.

 

비임상 독성평가

생체에 있어 바람직하지 않은 약물작용, 의약품을 개발하기 위해 임상시험 이전 단계에서 실험동물을 이용한 안전성 평가 
 

비임상 독성평가의 목적

• 독성 반응 확인
  • 타겟 장기 확인
  • 용량상관성 평가
• 위해도 평가
  • 독성과 약효 사이의 Safety margin 확인
  • 독성의 가역성 평가
  • 독성 기전 평가
    
    
• 임상시험을 위한 정보 제공
  • 임상시험에서 발생 가능한 잠재적 독성 영향 확인
  • 임상초회용량 설정
  • 임상평가 항목 확인

출처:APEX-항암유효성평가지원센터

  

 

비임상 독성평가의 종류

일반독성시험	내용
단회투여 독성시험	급성 노출에 대한 독성 확인	설치류 1종 및 비설치류 1종 평가 진행
반복투여 독성시험	중기 및 장기간 노출에 의한 독성 확인
유전 독성시험	복귀돌연변이시험, 염색체이상시험, 소핵시험, 기타 (TGR, Comet, Pig-A 등)
생식발생 독성시험	수태능 및 초기배 발생시험 (Seg I) 배태자 발생시험 (Seg II) 출생 전후 발생 및 모체기능시험 (Seg III)

 
 

독성시험 가이드라인

1. 국제 가이드라인
   1. ICH (International Conferecne on Harmonisation)
      

      OECD Test Guildelines
      급성 경피독성시험	TG402
      28일 반복 경구투여독성시험	TG407
      90일 반복 경구투여독성시험	TG408, TG409
      21/28일 반복 경피투여독성시험	TG410
      90일 반복 경피투여독성시험	TG411
      급성 경구독성시험 (고정용량법)	TG420
      급성 경구독성시험 (독성등급법)	TG423
      급성 경구독성시험 (용량고저법)	TG425
      발암성시험	TG451
      만성독성시험	TG452
      만성/발암성 복합시험	TG453

   2. OECD (Organization for Economic Cooperation and Development)
2. 국내 가이드라인
   1. 식품의약품안전처: 식품과 의약품 독성평가
   2. 국립환경과학원: 화학물질 및 농약 독성 평가 
   3. 농촌진흥청: 화학물질 및 농약 독성 평가

일반독성시험

1. 단회 투여 독성시험

• 단회 투여 시 나타나는 독성 증상 및 사망률  (ALD, LD50) 평가
• 반복투여 독성시험 용량 설정 정보 제공
• 독성 분류 기초정보 확인
• 등록허가 제출 자료 및 화학물질의 Material Safety Data Sheet (MSDS) 정보 제공

2. 반복 투여 독성시험

• 반복투여 시 나타나는 부작용 확인
• 무독성량 (NOAEL), 확실중독량 (TD), 최대내성용량 (MTD) 등 확인
• 표적장기 확인
• 임상시험 초회용량 설정 정보

< 일반독성시험 용어>
- 무해용량 (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL): 어떠한 독성학적 변화도 나타나지 않는 용량
- 무영향량 (No Observed Effect Level, NOEL): 어떠한 변화도 나타나지 않는 용량
- 확실중독량 (Toxic Dose, TD): 확실한 독성학적 변화가 나타나는 용량
- 최대내성용량 (Maximum Tolerated Dose, MTD): 대조군 비교 시 10%의 체중증가 혹은 억제가 나타나는 용량, 치사량 시험의 경우 사망이 관찰되지 않는 최대 용량
- 개략의 치사량 (Apporoximately Lethal Dose, ALD): 최소의 치사량

 

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> 참고
아산병원 항암유효성평가지원센터 (APEX)
Gupta, Rachna, et al. "Importance of toxicity testing in drug discovery and research." Pharmacokinetics and toxicokinetic considerations. Academic Press, 2022. 117-144.
안전성평가연구소 (KIT)