Bioiology) EMT type 과 Fibrosis 와의 연관성

Type of epithelial mesenchymal transition (EMT)

EMT는 배아발생, 상처 회복, 암 발생과정에 관여하며 세 가지 타입으로 나뉜다.

 

출처:  Circulation. 2012;125:1795–1808

 

 

Type-1 EMT

• Embyro implantation와 development, organ formation에 관여함.
• 배아발생과정에서 3차원 구조의 장기 생성을 위해서는 EMT → MET, MET → EMT 가역적 반응이 필수적이다.
• Type-1 EMT 과정에서 새로운 epithelia를 만들 수 있는 MET를 진행할 수 있는 mesenchymal cells (primary mesenchyme)의 형성된다. 
• 낭배형성 (gastrulation) 과정에서 EMT는 Wnt signaling이 활성화되고, Snail, Eomesodermin (Eomes), Mesoderm posteriro protein (Mesps) 등이 전사인자가 활성화된다.
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Type-2 EMT

• Wound healing, tissue regeneration, organ fibrosis에 관여함.
• Epithelial cell이 외상이나 염증반응에 의해 손상된 조직을 재생하기 위해 fibroblast-like cell로 분화하는 재생과정에서 일어나는 EMT 과정.
• 이때 EMT에 관여하는 세포는 epithelial-specific morphology를 가지고 있으며, mesenchymal marker인 Cytokeratin, E-cadherin, ferroptosis suppressor protein 1 (FPS1)를 발현하며 동시에 alpha smooth muscle actin (α-SMA)를 발현함. 

 

Type-3 EMT

• 유전적 후생학적 변화가 있는 neoplastic cell 에서 일어나며, 종양형성을 촉진시킨다.
• Mesenchymal phenotype이 나타나며 mesenchymal marker인 α-SMA, FSP1, viemntin, desmin 등의 발현되고, 일부 세포는 epithelial marker도 계속 발현한다. 이때, type-3 EMT에 의해 생성된 migratory cancer cell 은 다른 조직에 가서 epithelial phenotype을 보이며 또 다른 tumor를 생성한다.
• 따라서, EMT의 가역성은 암의 전이 과정에서 중요한 요소이며, type-3 EMT 반응은 암의 전이, 세포사멸 회피과정, 그리고 oncogene 발현에 중요한 역할을 함

 

 

 

EMT 와 Fibrosis 

 

출처: Clinical and Translational Medicine 3, Article number: 23 (2014)

 

섬유화 (Fibrosis)는 장기의 섬유화 연결 조직이 많아지는 현상으로, 세포의 형태 변화가 일어나 조직 발달에 영향을 미치고 나아가 장기 손상까지 일으킬 수 있다. 조직 섬유화는 조절되지 않는 염증반응 (혹은 만성염증)에 의한 상처회복 과정을 반복적으로 거치며 나타나며, 비정상적인 myofibroblast가 생성되면 장기의 parenchyma 손상을 야기한다.

 

Type-2 EMT는 섬유화와 같은 조직 재생 과정에 관여하는데, epithelia로부터 myofibroblast가 생성된다.

섬유화 과정에서 나타나는 마커로는 FSP1, α-SMA, collagen I 를 비롯하여 disocoidin domain receptor tyrosine kianase 2 (DDR2), vimentin, desmin 등이 있음

많은 연구에서 신장, 간, 폐 등에서의 섬유화과정에서의 EMT의 역할이 보고되어 있다.

 

출처:  Cells 2021, 10 (7), 1587

 

Fibroblast는 혈소판이나 대식세포에서 분비된 여러 인자들에 의하여 상처부위로 이동하고, collagen, fibrin, fibronectin 등 ECM 구성요소와 상호작용한다.

염증성 사이토카인인 TGF-β1 나 PDGF는 fibroblast의 생장과 상처부위로의 이동을 촉진하며, fibrobalst에서 myoblast로의 분화를 촉진한다. 또한, ECM에서 상처부위로의 이동 통로를 만들기 위해 protease (e.g., matrix metalloproteinases, MMP)의 생성과 분비가 촉진된다.

 

 

> 참고문헌

Kovacic JC, Mercader N, Torres M, Boehm M, Fuster V. Epithelial-to-mesenchymal and endothelial-to-mesenchymal transition: from cardiovascular development to disease. Circulation. 2012 Apr 10;125(14):1795-808. 

Marconi GD, Fonticoli L, Rajan TS, Pierdomenico SD, Trubiani O, Pizzicannella J, Diomede F. Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT): The Type-2 EMT in Wound Healing, Tissue Regeneration and Organ Fibrosis. Cells. 2021; 10(7):1587

O’Connor, J.W., Gomez, E.W. Biomechanics of TGFβ-induced epithelial-mesenchymal transition: implications for fibrosis and cancer. Clin Trans Med 3, 23 (2014).