Biology) Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) 정리 & Cancer

 

EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition)

상피세포 (Epithelial cell)이 분리되어 기저막 (Basement membrane)에서 떨어져 나와 Msenchymal 상태로 바뀌는 세포 프로그램. 배아발생 (Embryogenesis), 상처 회복, 암 발생 과정에서 중요한 역할을 한다. 

Epithelial-mesenchymal-transition-(출처-https://doi.org/10.1038/s41580-018-0080-4)

 

EMT동안 세포와 세포, 세포와 세포외기질 간의 상호작용이 리모델링되어 세포 간의 결합력이 약해지며 상피세포가 분리되다. EMT가 활성화되는 과정에서, E-cadherin의 발현이 억제되어, 상피세포의 모양을 잃게 된다. 이후 세포는 spindle-shaped mesenchymal 형태를 갖게 되며, N-cadherin, vimentin, fibronection과 같은 mesenchymal 세포와 관련된 인자들이 발현된다. 이때, mesencymal 상태로 바뀌게 하는 여러 전사 인자 (EMT-inducing transcriptions factos, EMT-TF)가 활성화되는데, mesenchymal cell 관련된 마커의 발현을 촉진하고, epithelial cell 마커의 발현을 억제한다. 

EMT 반응은 가역적이며, mesenchymal 상태의 세포는 다시 상피세포 (MET)로 돌아갈 수 있다.

 

 

▼ EMT 관련 Marker

Gene		Function
E-cadherin	Transmembrane glycoprotein	Cell-to-cell adhesion, Maintains anti-migratory properties of epithelial cells
Occludin	Intergral membrane protein	Specially expressed in the tight juctions in epithelial and endothelial cells
Claudins	Integral membrane protein	Components of the tight junctions
Mucin-1	Transmembrane glycoprotein	Protective fuction by binding to pathogens, Component of cellular signaling, Epithelial marker
Cytokeratin	Intermediate filament protein associated with cell structure	Signaling and cell cycle regulation, Epithelial marker
N-cadherin	Transmembraen glycoprotein	Cell-to-cell adhesion, Interaction with actin skeleton
Vimentin	intermediate filament protein	Cytoskeleton building, Cell flexibility and anchoring the position of organells, Mesenchymal marker
Fibronectin	Glycoprotein	Cell adhesion, Growth, Differentiation, Migration
MMP	Matrix metalloproteinase	Degradation of extracellular matrix protein, Cleavage of cell surface receptors, Modification of cell-matrix adhesive properties

 

 

 

EMT 와 Cancer

EMT는 암 발생과정과 전이 과정에 관여하며, 악성 진행 과정에서 EMT가 활성화된다. Tumor-associated macrophages (TAM)과 fibroblast는 주변 다양한 유형의 암세포에서 EMT를 유도한다. 최근 연구에서 EMT를 거친 암세포가 항암 면역 반응을 조절할 수 있다고 확인되었으며, mesenchymal 상태의 암세포는 항암 화학요법과 면역요법에 대한 내성을 야기한다. 

 

Snail-1

Snail transcription factor family는 세포 생존과 분화과정을 조절하는 전사인자 패밀리이며, conserved 구조를 가진 3개의 isoform으로 이루어져 있다. 그중 Sanil-1은 zinc finger transcriptional factor로 암 발생 과정에서 연구가 많이 되는 전사인자이다. Snail-1은 다양한 암에서 전이, 재발, 예후 등과 관련이 있으며

Epithelial-mesenchymal-transition-and-Snail-1-(출처:https://doi.org/10.3390/jcm10112324)

 

ZEB1

ZEB transcription factor family는 ZEB1, ZEB2로 이루어져 있으며, ZEB1은 여러 조직의 분화에 관여하고 ZEB2는 배아발생과정에서 역할을 하는 것으로 알려져 있다. ZEB1은 EMT 과정에서 epithelial market인 E-cadherin와 miR-200s (known as EMT inhibitors)의 발현을 억제하고 mesencymal marker의 발현을 증가시켜, 세포의 이동성과 침습성을 증가시킨다. 비정상적인 ZEB1의 발현이 췌장암, 폐암, 간암 등 여러 암종에서 보고되고 있으며, ZEB1의 발현 증가는 항암 화학/방사선 요법에 대한 내성을 증가시킨다. 

 

ZEB-transcription-factor-(출처-https://doi.org/10.1186/s12967-020-02240-z)

 

 

TWIST1

Twist family transcriptional regulator TWIST1, TWIST2는 basic-helix-loop-helix (bHLH) family에 속해있으며, 배아발생, 상처회복, 섬유화 과정에 관여한다. TWIST는 EMT 과정을 유도하며, 암 발생과정과 전이과정에서 활성화되어 환자의 예후에 영향을 미친다. TWIST1의 발현 증가는 암의 침습, 전이를 조절하며 E-cadherin의 발현을 억제한다. 또한, fibronectin, N-caderin, vimentin의 발현을 증가시켜 세포의 이동성을 증가시킨다. 

 

 

> 참고문헌

Dongre, A., Weinberg, R.A. New insights into the mechanisms of epithelial–mesenchymal transition and implications for cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 20, 69–84 (2019).

Wieczorek-Szukala K, Lewinski A. The Role of Snail-1 in Thyroid Cancer-What We Know So Far. J Clin Med. 2021 May 26;10(11):2324.

Wu, HT., Zhong, HT., Li, GW. et al. Oncogenic functions of the EMT-related transcription factor ZEB1 in breast cancer. J Transl Med 18, 51 (2020). 

Debnath P, Huirem RS, Dutta P, Palchaudhuri S. Epithelial-mesenchymal transition and its transcription factors. Biosci Rep. 2022 Jan 28;42(1):BSR20211754.

Georgakopoulos-Soares, I., Chartoumpekis, D. V., Kyriazopoulou, V., & Zaravinos, A. (2020). EMT factors and metabolic pathways in cancer. Frontiers in oncology, 10, 499.