Biology) AML (급성 골수성 백혈병) 치료제 종류, FLT3 돌연변이

 

급성 골수성 백혈병 (AML) 치료제 종류

 

Venetoclax (제품명: VENCLEXTA, 벤클락스타정)

Venetoclax(출처-위키피디아-Clinical-Trials-Arena)

 
First-in class Bcl-2 inhibitor
처방의약품 (경구용)으로 Abbvie에 의하여 개발되었다.  chronic lymphocytic leukemia (CLL, 만성 림프구성 백혈병) 이나 small lymphocytic lymphoma (SLL, 소림프구 림프종) 치료에 사용되며, Azacitidine (DNA methyltransferase 1 inhibitor, 제품명: 비자다, 아자리드)나 Decitabine (DNA methyltransferase, 제품명: 다코젠, 데비킨), 낮은 용량의 Cytarabine (DNA 합성 저해)와 함께 75세 이상의 새로 진단받은 acute myeloid leukemia (AML, 급성 골수성 백혈병) 환자 치료에 사용된다. 
 

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AML에서의 FLT3 유전자 돌연변이

FLT3는 AML 환자의 대부분이 과발현되어 있으며, AML 환자에서 가장 흔한 유전자 돌연변이 형태로 환자의 약 30% 정도 확인된다. 특히 FLT3-ITD 유전자 변이는 재발률이 높고 환자의 예후가 좋지 않다. 재발률이 높고 짧은 관해 기간을 보인다. 

출처-JCI-Insight-2017

 

 

Midostaurin (제품명: Rydapt, 라이답)

1세대 FLT3 저해제. 재발하거나 치료가 자라 듣지 않는 AML 환자에게 단독으로 사용되었다. FLT3 변이 양성을 나타내는 새로 진단받은 AML 환자들에게 cytarabine과 daunorubicin 유도요법과 고용량 cytarabine 공고요법과 함께 사용된다.

Midostaurin(출처-위키피디아-약학정보원

 

 

 

 

Gilteritinib (제품명: XOSPATA, 조스파타정)

Gilteritinib은 2세대 tyrosine kinase inhibitor로 FLT3, AXL 등을 저해한다. FLT3 ITD와 TKD 돌연변이 (FLT3-D825Y)를 타겟팅하며,  FLT3 신호전달과정을 조절을 통해 세포 성장을 억제한다. Cytarabine이나 Daunorubicin과 같은 화학요법과 함께 사용 시 시너지 효과를 보인다. 
Gilteritinib은 relapsed/refractory FLT3 돌연변이 AML 환자군에서 승인되었으며, 이후 여러 병용 치료법들이 시도되고 있다. Gilteritinib 처방시 median overall survival (OS)가 화학요법에 비하여 증가하였다. (Gilteritinib 9개월 vs 화학요법 6개월). 현재 XOSPATA® (Astellas Pharma Inc) 라는 상품명으로 판매되고 있다. 주요 부작용으로는 관절통, 어지러움, 호흡곤란, 부종 등이 있다. 
 

Gilteritinib-출처-위키피디아-Clinical Trials Arena

 

 

Quizartinib (제품명: Vanflyta, 반플라이타)

23년 7월 20일 FDA에서 cytarabine, anthracylcine 표준요법과 cytarabine consolidation, 그리고 consolidation chemotherapy (공고요법) 이후 유지 치료요법으로 FLT3-ITD 돌연변이를 가진 newly diagnosed AML 환자 치료를 위한 약물로 승인되었다. QT 연장의 안전성 이슈가 있다. 주요 부작용으로는 복통, 두통, 어지러움증, 설사 등이 있다.
임상 3상 결과 Quizartinib은 표준화학요법 대비 사망위험을 22.4% 감소시키고, 전체 생존 (OS) 중앙값을 대조군 15.1개월에서 31.9개월로 개선하였다. 
 

Quizartinib-출처-R&D-systeems-eMRP.com

 
 
> 참고문헌
Molica, M., Perrone, S., & Rossi, M. (2023). Gilteritinib: The Story of a Proceeding Success into Hard-to-Treat FLT3-Mutated AML Patients. Journal of Clinical Medicine, 12(11), 3647.
Marjoncu, D., & Andrick, B. (2020). Gilteritinib: a novel FLT3 inhibitor for relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Journal of the Advanced Practitioner in Oncology, 11(1), 104.
Levis, M. (2017). Midostaurin approved for FLT3-mutated AML. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 129(26), 3403-3406.
Kennedy, V. E., & Smith, C. C. (2020). FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: key concepts and emerging controversies. Frontiers in oncology, 10, 612880.