Human papilloma virus (HPV)
HPV, 인유두종바이러스는 Papillomaviridae에 속하는 20면체의 capsid를 가진 작은 non-enveloped circular double-stranded DNA virus로, 크기는 약 55 nm정도이다. 자궁경부암의 중요한 원인 인자로 알려져 있으며, 현재까지 100여 종의 HPV가 알려져 있다. 그중 60여 종은 피부 표면에 감염되어 사마귀를 유발하고, 나머지 40여 종은 주로 생식기 점막에 감염된다.
질병에 따른 HPV의 분류
HPV는 암 발생의 가능성에 따라서 크게 ‘high-risk’ HPV와 ‘low-risk’ HPV로 나뉜다.
‘Low-risk’ HPV는 genital warts나 condyloma acuminatum과 같은 양성종양의 원인이다. 이러한 양성종양은 거의 눈에 보이지 않지만 몇 인치 크기로 자랄 수 있다. HPV-6와 HPV-11이 양성종양 생성의 가장 주요한 원인이다.
‘High-risk’ HPV는 cervical cancer를 포함하여 자궁, 질, 남성의 성기, 구강에 암을 유발하는 원인이다. High-risk HPV의 종류로는 HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82가 있으며, 그 중 HPV-16과 18은 암 발생부위에 가장 흔하게 발견되는 종류이며, 모든 cervical caner의 60-80%의 원인이 된다.
HPV는 발견되는 조직의 종류, 암 발전 가능성, 그리고 특정한 질병과 관련성 등에 따라 그 종류가 매우 다양하다.
| 질병 | HPV 종류 |
| Warts (일반 사마귀) | HPV-1, 2, 4, 26, 27, 29, 41, 57 |
| Plantar warts (발바닥 사마귀) | HPV-1, 2, 4 |
| Flat warts (편평 사마귀) | HPV-3, 10, 27, 28, 41, 49 |
| Genital warts (곤지름) | HPV-6, 11, 30, 40-45, 51, 5 |
| Cervical cancer (자궁경부암) | HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 |
| Precancerous change (전암병변) | HPV-16, 18, 34, 39, 42, 55 |
| Laryngeal papillomas (후두유두종) | HPV-6, 11, 30 |
HPV의 유전체 (genome)
유전자량은 7900-8000 bp 정도이며, HPV의 유전자는 세 가지로 나뉜다. 초기의 바이러스 기능에 관여하는 E부분, 후반의 바이러스 기능과 관련된 capsid gene인 L부분, 그리고 E와 L사이에 존재하는 기다란 조절 부분인 URR이 있다.
- UPR (upstream regulatory region): 전사조절 염기서열로 바이러스의 복제가 시작된다
- 조기전사 유전자 (E1-E8): E1, E2, E4는 복제를 담당하며, E5 면역회피, E6는 p53 단백질과 결합하여 분해되도록 한다. E7은 pRB와 결합하여 cell cycle을 조절한다.
- 후기전사 유전자 (L1, L2): Capsid protein
HPV Life Cycle
HPV는 squamous epithelium의 작은 찰과상을 통해서도 basal membrane으로 침입할 수 있다. 감염 후 2-4시간이 지나면 바이러스는 안정적인 형태를 가지게 되고, 복잡한 endocytosis 과정을 통해 basal cell로 들어가게 된다. High-risk virus가 세포에 침입하게 되면, capsid protein은 분해되고, viral DNA는 핵으로 이동한다. 처음으로 발현되는 유전자는 E6와 E7이다. E6와 E7은 cell transformation을 일으키는 oncoprotien으로, cell cycle 조절을 억제, DNA 손상으로 인한 apoptosis를 억제함으로써 host cell이 암화 되도록 한다. E6는 cellular ubiquitin ligase와 결합하여 E6 complex는 세포가 DNA 손상을 받았을 때 cell cycle을 조절하고 apoptosis가 일어날 수 있도록 하는 p53를 분해하여 그 기능을 하지 못하게 한다. 또한, E6는 telomere를 합성하는 telomerase를 활성화시킨다. E7은 transcription factor인 E2F에 결합하여 활성을 없애는 retinoblastoma tumor suppressor protein Rb에 결합함으로써 세포분열을 증진시킨다. 또한 E7는 cyclin dependent kinase(Cdk) inhibitor를 불활성 시킨다. 하지만 HPV-6, 11과 같은 low-risk HPV의 감염의 경우 E6는 p53에, E7는 Rb에 결합하지 않는다.
감염 초기단계에서 viral genome의 copy number는 50-100 사이이다. viral genome은 핵 내의 episome에 존재하지만 host DAN와 분리되어 있다. 즉, viral genome은 host cell의 chromosome이 분열하게 되면 함께 분열하여 virus의 수가 늘어나게 된다. 감염된 basal cell은 분열하고, 분열된 딸세포는 HPV DNA를 가지게 된다. Basal cell은 superficial cell로 분화되며, 이 과정은 3주 정도가 소요된다.
감염된 세포가 분화됨에 따라 발현되는 유전자는 바뀌게 된다. E1과 E2는 DNA binding protein으로 각각 DNA helicase/ATPase, transcription factor의 역할을 하면서 viral genome의 복제와 전사를 조절한다. E2의 발현은 E6와 E7의 promoter가 생성되는 것을 억제한다. E4는 HPV life cycle에서 productive phase를 활성시키는데 관여하며, E5는 epidermal growth factor (EGF)의 활성을 강화시키는 변형에 관련한 viral protein이다.
세포가 최종적으로 분화되면, viral capsid를 encoding 하고 있는 후기 유전자 L1과 L2가 활성된다. 성숙된 squamous epithelium에서 viral assembly가 일어나 immunogenic viron이 만들어진다. 이 시점에 viral copy number는 급격히 증가하여 수천 개의 virus particle이 각 세포마다 생산된다. 이러한 세포들이 피부표면에 가까워지면 virus가 세포 밖으로 나오게 되고 다른 세포를 감염시켜 virus가 퍼지게 된다. 하지만 대부분의 HPV 감염은 잠재적이거나 증상을 나타내지 않아 cell-mediated immune response가 일어나지 않는다.
> 참고문헌
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