Biology) KRAS GTPase - KRAS signaling, KRAS G12C 저해제

RAS GTPase 

GTPase는 GTP를 GDP로 가수분해하는 효소이며, GDP/GTP cycling을 조절하면서 세포 내에서 외부자극으로부터의 신호전달을 조절한다. 

RAS는 GTPase family는 small GTPase에 속하며, RAS는 KRAS, HRAS, NRAS 세 개의 isoform으로 나뉜다. 그중 KRAS에 대한 연구가 가장 활발하게 진행되고 있으며, KRAS 돌연변이에 대한 연구는 종양 연구 초기에 발견되었으며, 여러 암종에서 빈도가 높은 돌연변이 형태이다. 여러 KRAS 돌연변이 중 G12, G13, Q61이 암종에서 많이 발견되는 돌연변이 사이트이다. 

 

KRAS signaling

KRAS 신호전달과정은 receptor tyrosin kinase (RTK) 에 의하여 활성화되며, KRAS 활성화되어 MAPK pathway, PI3K/Akt  pathway 등이 활성화된다. KRAS 활성은 GTP/GDP cycling에 의하여 조절된다. 비활성화 형태인 GDP-bound KRAS는 guanine nucleotide exchange factor (GEF)인 SOS에 의하여 GDP 가 GTP로 치환되면서 GTP-bound KRAS로 바뀌면서 활성을 갖게 된다. 활성화된 KRAS는 하위 신호전달과정을 활성화시킨다. GTP-bound KRAS는 다시 GTPase-activating protein (GAP)에 의하여 다시 비활성화 형태인 GDP-bound KRAS로 돌아가게 된다. 이러한 GTPase switching을 통하여 세포생장, 생존, 분화 등의 생물학적 반응을 조절한다.

 

KRAS-signaling(출처:https://bpsbioscience.com/research-areas/ras)

 

KRAS WT 

약물 타겟팅 어려움. 저해제가 결합할 만한 포켓이 없는 평이한 구조를 가지고 있으며, 깊은 한 개의 pocket 만 존재한다. 이 pocket 은 GTP나 GDP로 항상 occupied 되어 있으며 이들과 높은 affinity를 가지고 있다. 

 

KRAS G12C

Glycine (G) 12이 Cystein (C) 으로 치환된 돌연변이. KRAS G12C 돌연변이는 AACR GENIE case에서 2.45%의 비율을 차지하고 있으며, lung adenocarcinoma에서 높은 발생빈도를 보이고 있다.

KRAS-G12C-mutation-cancer-prevalence(출처:https://www.mycancergenome.org/)

 

 

G12C 돌연변이 구조분석을 통하여 KRAS beta-sheet 아래 allosteric pocket 이 규명되어 이를 타겟팅한 약물의 개발이 가능해짐. 하지만 이 pocket의 경우 GDP-binding 상태에서만 존재한다. 따라서 KRAS G12C 저해제는 이 pocket의 cystein에 결합할 수 있는 저해제로 KRAS-GDP 상태를 유지하여 KRAS G12C 활성을 억제하는 메커니즘을 가지고 있다

KRAS G12C 돌연변이 환자는 뇌전이를 보이는 경우가 많다.

 

 

KRAS G12C inbhitior (KRAS G12C 저해제)

 

 

- Sotorasib (Lumakras, Amgen)

sotorasib

 

암젠에서 개발한 Sotorasib (상품명: Lumakras, 개발물질명: AMG-510). 2021년 5월 FDA로부터 승인되었으며, 2022년 4월 한국식품의약품안전처로부터 품목허가를 받았다. 이전에 적어도 한 번의 치료를 받은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 비소세포폐암 (NSCLC) 성이 환자 치료를 대상으로 사용된다. 약물이상반응으로는 간독성, 구토, 설사 등이 있다.

- 임상: Codebreak 100, Codebreak 200

Amgen-Lumakras

 

 

- Adagrasib (Krazati, Mirati therapeutics)

Adagrasib

 

미라티에서 개발한 Adagrasib (상품명: Krazati, 개발물질명: MRTX849). 2022년 12월 FDA로부터 가속승인을 받았다. KRAS G12C 돌연변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 (NSCLC) 성인 환자 대상으로 사용된다. 약물이상반응으로는 오심, 설사, 구토, 간독성, 신장애 등이다. 

- 임상: KRYSTAL-1, KRYSTAL-12

 

가속승인 (Accerelated Approval) 이란? 심각한 질환을 치료하기 위한 치료약의 원하는 결과를 대변해주는 대리결과변수 (surrogated end point)를 바탕으로 의약품을 승인해 주는 제도  즉, 최종 치료효능 대신 이를 대변해주는 바이오마커인 대리결과변수를 이용하여 신약을 빠르게 승인받을 수 있다.

 

 

Mirati-Krazati

 

 

> 참고문헌

장종수. (2018). Ras GTPase 및 Ras GTPase activating protein과 사람의 질병. 생명과학회지, 28(9), 1100-1117.