Biology) Ferroptosis (페롭토시스)와 Epilepsy (뇌전증)

 

Ferroptosis (페롭토시스)

Iron-dependent programmed cell death

철분 의존성 세포사멸로, apotosis, necrosis, autophagy (자가포식)과 구분된다.

세포 내의 iron ion의 축적이 나타나며, lethal lipid-based reactive oxygen species (ROS) 축적이 관찰됨

미토콘드리아 막의 density가 증가하여 원래의 미토콘드리아의 크기보다 작아지는 형태학적 변화 관찰

여러 신경 질환 발생에 관여함 - 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌암 등

 

출처: https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00992

 

Epilepsy (뇌전증, 간질)

뇌 질환으로 발작 (seizure)을 동반하며, 뇌전증 발작이 반복적으로 발생하여 만성화된 질환군. 발작은 뇌에서 비정상적이고 과도한 활동이 일어날 경우 나타나는 신체 증상

전 세계적으로 5백만 명이 뇌전증을 앓고 있는 것으로 추정되며 평생 유병률은 인구 1,000명당 7.6명이다. 성별, 인종, 나이 등에 영향을 받는다. 

 

Ferroptosis in Epilepsy

Ferroptosis는 epilepsy에서 관찰되는데, 과도한 산화스트레스는 뇌전증 발작의 전형적인 병리학적 요인으로 알려짐. 

뇌에는 lipid peroxidation의 타겟이 되는 PUFAs (다가불포화지방산)이 뉴런의 막에 많이 존재하며, hydroxyl radical 형성에 관여하는 iron 역시 뇌에 많이 존재함. 이러한 ferroptosis 유도과정에 필수적인 산화스트레스와 lipid peroxidation이 일어날 수 있는 요건이 갖추어졌기 때문에, 뇌전증 발생과정에 ferroptosis는 밀접한 연관이 있음.

또한, ferroptosis 과정에서 중요한 역할을 하는 GPX4 (glutathione peroxidase 4)는 산화스트레스로부터 세포를 보호하는데, 이 효소가 역할을 하지 못할 경우 seizure, cerebellar hypolasia, neuroinflammation 등이 나타남.

 

출처: http://dx.doi.org/10.3390/antiox11010157, https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00512

 

Mitochondria in Epilepsy

미토콘드리아 질환과 Epilepsy는 밀접한 관련이 있음.

미토콘드리아에 이상이 있을 경우, ATP 생산이 충분히 일어나지 않고, 산화스트레스가 발생함. ATP는 뉴런의 막의 정산적인 분극화와 막 전위를 유지하는데 역할을 하는 Na+/K+ ATPase 활성에 필요함. 또한, ATP 부족은 GABA-ergic inhibitory neuron의 활동전위를 감소시켜 excitatory/inhibitory neuron과 excessive cell excitation 사이의 불균형을 초래하며, astrocyte에서 synaptic space로의 glutamate 방출을 증가시킨다. 

이러한 미토콘드리아의 이상은 발작 발생 빈도를 증가시킴.

 

뇌전증 치료제

Na+, Ca2+, GABA channel을 조절하는 약물들이 사용되고 있음

Category	Target	Drugs
Ion-channel modulator	Ca2+ channel	Ethosuximide, Gabapetinin, Pregabalin
	K+ channel	Retigabine
	Na+ channel	Carbamezepine, Eslicarbazepine, Lacosamide, Lamotrigine, Oxcarbazepine, Phenytoin, Rufinamide
Enhancer of GABAergic transmission	GABA	Clobazam, Clonazepam, Diazepam, Phenobarbital
	GABA transporter	Tiagabine
	GABA transminase	Vigabatrin

 

 

 

> 참고문헌

Lu, Bin, et al. "The role of ferroptosis in cancer development and treatment response." Frontiers in pharmacology 8 (2018): 992.

Mao, Xiao-Yuan, Hong-Hao Zhou, and Wei-Lin Jin. "Redox-related neuronal death and crosstalk as drug targets: focus on epilepsy." Frontiers in neuroscience 13 (2019): 512.

Parsons, Anna LM, et al. "The interconnected mechanisms of oxidative stress and neuroinflammation in epilepsy." Antioxidants 11.1 (2022): 157.

Hanada, Takahisa. "The AMPA receptor as a therapeutic target in epilepsy: preclinical and clinical evidence." Journal of Receptor, Ligand and Channel Research (2014): 39-50.

Wesół-Kucharska, D., Rokicki, D., & Jezela-Stanek, A. (2021). Epilepsy in mitochondrial diseases—current state of knowledge on aetiology and treatment. Children, 8(7), 532.